Uno studio pubblicato su Cancer Cell e finanziato dal Ministero della Salute e da AIRC disegna un nuovo identikit delle cellule tumorali pancreatiche associando ai diversi aspetti morfologici delle cellule, determinate caratteristiche biologiche. Condotto da un team di ricercatori del Istituto Europeo di Oncologia (IEO) coordinato dal nostro membro IPCC Giuseppe Diaferia e Gioacchino Natoli, la ricerca svela come diversi tipi di cellule tumorali coesistono all’interno di ogni tumore e come questa eterogeneità impatta sulla prognosi.
“È come se stessimo combattendo contro molteplici avversari contemporaneamente”, ha spiegato Pierluigi Di Chiaro, primo autore dell’articolo. “Aver identificato differenti nicchie tumorali che crescono contemporaneamente all’interno del pancreas permetterà lo sviluppo di trattamenti in grado di intercettare tutte le popolazioni di cellule neoplastiche che compongono ogni singolo tumore. Queste nicchie sono in grado di rimodellare e adattarsi all’ambiente circostante e aver scoperto queste caratteristiche pone le basi per la definizione di nuove strategie “.
Uno dei principali risultati dello studio riguarda l’invasione dei nervi da parte delle cellule del cancro del pancreas, una delle principali cause degli insopportabili dolori associati a questa malattia. “L’invasione dei nervi rappresenta una vera e propria via di fuga che le cellule tumorali usano per disseminare nell’organismo senza trovare ostacoli” spiega Lucia Nacci, co-autrice dello studio. I ricercatori hanno osservato come l’attivazione di determinati geni sia correlata alla capacità di invadere i nervi, rivelando potenziali meccanismi per impedire la diffusione del tumore.
“Lo studio evidenzia come sia possibile dare un volto alle diverse cellule tumorali a cui sono associate differenti proprietà funzionali e usare questo identikit per identificare facilmente la loro presenza in ogni singolo paziente”. Questa dimostrazione, spiega Giuseppe Diaferia, pone le basi per lo sviluppo di approcci di intelligenza artificiale in grado di predire, già negli esami istologici di routine, la composizione del tumore e guidare il medico nella scelta della combinazione di farmaci più adeguata ad ogni singolo paziente. “Questo approccio potrà facilitare enormemente la diagnosi e l’efficacia dei trattamenti”.
“Comprendere l’eterogeneità del cancro al pancreas è cruciale per sviluppare strategie terapeutiche efficaci”, ha concluso Natoli. “Anche se questo lavoro è il frutto di anni di ottimizzazioni tecnologiche e avanzamenti concettuali, è solo un punto di partenza per nuove ricerche che possano aprire la strada a approcci terapeutici personalizzati che finalmente offriranno nuove speranze ai pazienti che affrontano questa malattia devastante”.
Pubblicato in Cancer Cell, Marzo 2024: “Mapping functional to morphological variation reveals the basis of regional extracellular matrix subversion and nerve invasion in pancreatic cancer“. Cancer Cell, 2024 Mar; https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.02.017
Lo studio pre-clinico pubblicato dalla prestigiosa rivista internazionale Gut dimostra come PI3K-C2γ giochi un ruolo chiave nello sviluppo di uno dei tumori attualmente più aggressivi
Un nuovo studio preclinico, svolto nel Centro di Biotecnologie Molecolari “Guido Tarone” dell’Università di Torino, ha reso possibile la scoperta di una nuova terapia focalizzata per un sottogruppo di pazienti affetti da neoplasia maligna del pancreas. Il gruppo di ricerca del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, guidato dalla Prof.ssa Miriam Martini e dal Prof. Emilio Hirsch, ha dimostrato che la proteina PI3K-C2γgioca un ruolo chiave nello sviluppo del tumore al pancreas. Tale indagine scientifica ha permesso di far luce sui meccanismi di sviluppo di questo tumore e potrebbe consentire, in futuro, di massimizzare l’efficacia delle attuali opzioni terapeutiche di uno dei tumori attualmente più aggressivi.
In Italia, ogni anno vengono diagnosticati circa 13.000 nuovi casi di tumore al pancreas e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è meno del 10%. Si prevede che, entro il 2030, il tumore al pancreas diventi la seconda causa di morte oncologica. La gravità e la mancanza di trattamenti efficaci rendono necessari studi per la ricerca di nuove terapie e marcatori che possano aiutare a scegliere il farmaco più efficace. Per poter crescere, le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e fonti d’energia.
L’aggressività del tumore al pancreas è dovuta alla capacità di adattarsi in condizioni avverse, come ad esempio la scarsità di nutrienti e fonti energetiche, che vengono sfruttate dalle cellule per sopravvivere. Recentemente, sono stati sviluppati dei farmaci che impediscono l’utilizzo di tali nutrienti, come ad esempio la glutammina.
PI3K-C2γ controlla la via di segnalazione intracellulare di mTOR, che regola il metabolismo e la crescita della cellula, e influisce sull’utilizzo della glutammina per favorire la progressione tumorale. Nel tumore al pancreas, la proteina PI3K-C2γ non è presente in circa il 30% dei pazienti, i quali sviluppano una forma maggiormente aggressiva della malattia
La Dott.ssa Maria Chiara De Santis, primo autore dello studio pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Gut, ha dimostrato che la perdita di PI3K-C2γ accelera lo sviluppo del tumore, ma allo stesso tempo rende più sensibili a farmaci che colpiscono mTOR e all’utilizzo della glutammina.
Lo studio guidato dagli scienziati di UniTo è stato frutto di un intenso lavoro di collaborazione con gruppi nel territorio italiano ed internazionale e la comunità italiana per lo studio del tumore del pancreas (I-PCC), tra cui quelli del Prof. Francesco Novelli, Prof.ssa Paola Cappello e Prof. Paolo Ettore Porporato (Università di Torino), Prof. Andrea Morandi (Università di Firenze), Prof. Vincenzo Corbo e Prof. Aldo Scarpa (Università di Verona), Prof. Gianluca Sala e Prof. Rossano Lattanzio (Università di Chieti) e Prof.ssa Elisa Giovannetti (Università di Amsterdam e Fondazione Pisana per la Scienza).
Articolo: Lysosomal lipid switch sensitises to nutrient deprivation and mTOR targeting in pancreatic cancer, Gut, https://gut.bmj.com/content/72/2/360
Congratulazioni alla Dr.ssa Loretta L. del Mercato (Istituto di Nanotecnologia del Consiglio nazionale delle ricerche di Lecce e nostro membro fondatore di I-PCC) per la collaborazione con l’Instituto BioWsika (Spagna), la Fondazione Ikerbasque (Spagna), l‘Istituto Italiano per la Medicina Genomica – IIGM – ente strumentale della Fondazione Compagnia di San Paolo, il Politecnico di Torino, l’Università del Salento (Lecce) e l’Istituto tumori ‘Giovanni Paolo II’ Ircss di Bari e Tecnopolo per la medicina di precisione della Regione Puglia.
I ricercatori hanno realizzato una piattaforma che ricostruisce l’ecosistema che sta alla base dello sviluppo dei tumori, partendo dall’analisi del metabolismo delle cellule. “Siamo riusciti a creare un microambiente simile a quello naturale per lo sviluppo delle cellule tumorali, realizzando membrane nanoWbrose contenenti sensori ottici che simulano la struttura della matrice extracellulare, la parte dei tessuti nei quali non sono presenti cellule. Queste membrane permettono di ricostruire, con un’elevata risoluzione spaziale e temporale, i cussi di protoni e le reti di scambio tra cellule all’interno di una popolazione cellulare eterogenea: le differenze tra singole cellule, infatti, influenzano fortemente il comportamento collettivo dei sistemi biologici e, di conseguenza, possono inficiare l’efficacia dei trattamenti medici” spiega Loretta L. del Mercato.
Questo studio apre la strada all’analisi non invasiva, non costosa e in tempo reale del metabolismo delle singole cellule. La nuova piattaforma permetterà l’identiWcazione di nuove combinazioni farmacologiche che potrebbero rappresentare una svolta nel trattamento del tumore del pancreas.
Articolo: Probing Single-Cell Fermentation Fluxes and Exchange Networks via pH-Sensing Hybrid Nanofibers, ACS Nano, https://doi.org/10.1021/acsnano.2c06114.
Il comunicato stampa del Cnr e’ disponibile presso: https://www.cnr.it/it/comunicato-stampa/11662/pancreas-ricostruito-l-ecosistema-cellulare-alla-base-dello-sviluppo-dei-tumori
Il cancro al pancreas ha opzioni terapeutiche limitate a causa della resistenza di questo tumore nei confronti di molte terapie farmacologiche. Tuttavia, i meccanismi alla base di questo fenomeno sono ancora in gran parte sconosciuti e l’identificazione di nuovi fattori che contribuiscono alla chemioresistenza del cancro pancreatico è urgentemente giustificata.
Per consolidare collaborazione fra laboratori che fannoricerca sul cancro al pancreas, nonché per istituire nuove partnership, la piattaforma europea “Pancreatic Cancer Europe” ha recentemente promosso uno Short Stay Scientific Award (S3A) a sostegno dello scambio di giovani ricercatori tra laboratori europei.
Quest’anno questa borsa di studio S3A è stata assegnata a Mjriam Capula, ricercatrice presso la Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa e la Fondazione Pisana per la Ricerca (FPS), per svolgere un tirocinio di ricerca presso il CCA sul ruolo del microbioma nella chemioresistenza del cancro del pancreas.
Il microbioma tumorale è stato recentemente riconosciuto tra i segni distintivi (hallmarks) dei tumori, ed èanche stato recentemente studiato per il suo ruolo potenziale nel mediare la resistenza a diversi agenti antitumorali, inclusi i farmaci comunemente usati per il trattamento del cancro al pancreas.
È stato dimostrato che l’espressione della variante polmonare dell’enzima citidina deaminasi da parte di diversi batteri intratumorali è responsabile della resistenza al farmaco antitumorale gemcitabina. Oltre a questo, altri batteri possono influenzare l’attività farmacologica tramite la modulazione dell’autofagia, suggerendo che la chemioresistenza conferita dai batteri potrebbe essere indotta da molteplici meccanismi. Ad oggi questi meccanismi sono stati studiati in un numero limitato di modelli preclinici e la conoscenza dei fattori specifici responsabili di questo fenomeno nel carcinoma pancreatico è ancora limitata. Pertanto, questo studio ha lo scopo di caratterizzare la capacità di specie batteriche selezionate di indurre chemioresistenza in nuovi modelli di cancro al pancreas e identificare i meccanismi molecolari alla base di questi effetti.
Questa ricerca è supervisionata dal Prof. dr. Luca Morelli dell’Università di Pisa, mentre la Prof. Elisa Giovannetti ed il Prof. Geert Kazemier sono responsabili di studi sul microbioma nel cancro del pancreas presso FPS e Cancer Center Amsterdam. Questo progetto è anche un progetto di collaborazione con la Dr. Dongmei Deng dell’ACTA.
“La mia esperienza ad Amsterdam mi ha insegnato che il lavoro di squadra multidisciplinare e le collaborazioni con istituzioni di eccellenza sono essenziali per migliorare la nostra conoscenza della biologia del cancro e, si spera, consentire una rapida traduzione delle nuove scoperte in migliori interventi terapeutici per malati di cancro”. – Mjriam Capula.
Maggiori informazioni: https://youtu.be/BEz_3lLYgcM
L’ipossia è una caratteristica comune dei tumori solidi, a causa della rapida crescita del tumore che supera l’apporto di ossigeno e della rete vascolare compromessa per la formazione di vasi sanguigni anormali che riforniscono il tumore. Durante lo sviluppo e la progressione del tumore, questo microambiente ipossico può attivare l’angiogenesi, aumentando così la sopravvivenza del tumore, l’invasività, le metastasi a distanza e ostacolare la risposta terapeutica.
La Dr.ssa Stefania Forciniti, assegnsita di ricerca INTERCELLMED-ERC presso il CNR-Nanotec di Lecce (IT) nel gruppo della Dott.ssa Loretta L. del Mercato, ha vinto una mobilità di breve termine di 3 mesi finanziata da AIRC presso il Gruppo di Ricerca di 3B, I3Bs – Istituto di Ricerca su Biomateriali, Biodegradabili e Biomimetica, Università del Minho (PG), nel gruppo del Prof. Miguel Oliveira per il progetto “Caratterizzazione e validazione di piattaforme di rilevamento dell’ossigeno per il monitoraggio in tempo reale in vitro dell’ipossia tumorale”. La Dr.ssa Stefania Forciniti applicherà sensori ottici raziometrici di ossigeno, sviluppati presso il CNR-Nanotec, in modelli di cancro in vitro derivati da pazienti per monitorare in tempo reale le concentrazioni di ossigeno e per studiare come diverse cellule tumorali rispondono allo stress farmacologico.
Questi studi sono orientati verso la medicina di precisione che porta alla scelta della giusta terapia personalizzata per ogni singolo paziente.
Una recente review pubblicata questo mese sulla prestigiosa rivista Nature Reviews Drug Discovery discute di “Macrofagi come strumenti e bersagli nella terapia del cancro”. Il gruppo di autori, coordinato dal professor Alberto Mantovani, presso l’Humanitas Research Hospital e con uno dei nostri ricercatori I-PCC, la Dott.ssa Federica Marchesi, riassume le attuali strategie volte a colpire terapeuticamente i macrofagi nel microambiente tumorale.
Il panorama delle strategie antitumorali è stato profondamente modificato negli ultimi anni, con continui sforzi volti a integrare le attuali opzioni terapeutiche dirette contro le cellule tumorali mediante nuovi approcci mirati a colpire le cellule immunitarie che infiltrano i tessuti tumorali. Questi nuovi approcci, collettivamente chiamati Immunoterapia, hanno il potenziale di combattere il cancro dall’interno, stimolando o riprogrammando il sistema immunitario del paziente ad attaccare il tumore.
Nel panorama di approcci immunoterapeutici, i più conosciuti sono probabilmente gli inibitori dei checkpoint immunitari, che hanno mostrato risposte durature in alcuni tipi di tumore, tra cui polmone e melanoma. In questa review, la Dott.ssa Federica Marchesi e colleghi si concentrano sui macrofagi, abbondanti cellule immunitarie nei tessuti tumorali umani, per lo più impegnate in risposte pro-tumorali, ma cellule ideali da riprogrammare grazie alla loro peculiare versatilità. Le strategie terapeutiche centrate sui macrofagi hanno il potenziale di integrare e sinergizzare con gli strumenti attualmente disponibili nell’armamentario oncologico.
Come impariamo giorno dopo giorno, il tumore del pancreas è un tumore aggressivo, caratterizzato da un sistema immunitario compromesso che nulla fa per controllare la crescita delle cellule maligne. L’attenzione è ora focalizzata sulla possibilità che nuovi approcci basati sul sistema immunitario, come quelli mirati ai macrofagi, possano cambiare questo scenario.
Qui trovate il link al manoscritto: https://rdcu.be/c7inj
Mantovani, A., Allavena, P., Marchesi, F. et al. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 21, 799–820 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-022-00520-5
Congratulazioni al Dott. Alessandro Carrer, uno dei membri fondatori di @I-PCC per aver ricevuto il finanziamenti #WCRF. Obiettivo: studiare se l’eccessivo consumo di fruttosio, un dolcificante naturale addizionato a molte delle bevande zuccherate in commercio, possa aumentare il rischio di sviluppare il cancro del pancreas. Se ne vuoi sapere di più visita il sito: https://www.fondbiomed.it/cancro-e-bevande-zuccherate-wcrf-finanzia-la-ricerca-di-alessandro-carrer/?fbclid=IwAR0cdDWtkJtrDM9ahchB-0I-i5WvZEaShTbFhIabnppcAeM-noBJ-f7yNoQ e https://www.wcrf.org/researchwefund/do-sugary-drinks-increase-pancreatic-cancer-risk/
Congratulazioni ai nostri membri fondatori di I-PCC Dott.sse. Miriam Martini e Elisa Giovannetti per la loro collaborazione in un recente studio, insieme con il Dr. Andrea Costamagna e i professori Emilio Hirsch e Sara Cabodi del Center for Molecular Biotechnology dell’Università di Torino, Italia, Fondazione Pisana per la Scienza, Pisa e Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, Paesi Bassi. Lo studio e’ stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Gastroenterology https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)04077-4/fulltext
I ricercatori hanno analizzato campioni di tumore al pancreas umano e modelli murini di crescente aggressività di cancro al pancreas al fine di svelare la relazione tra la proteina p130Cas e l’origine dei tumori del pancreas. Lo studio ha dimostrato che p130Cas agisce a valle di Kras per aumentare la dei sistemi moleculari, fra cui PI3K-AKT, necessari per la metaplasia acino-duttale e il successivo sviluppo del tumore. Queste scoperte contribuiscono anche ad una migliore comprensione della prognosi del cancro del pancreas. La scoperta di proteine chiave che regolano le prime fasi della tumorigenesi è infatti fondamentale per comprendere appieno questa patologia e per identificare nuovi potenziali marcatori molecolari utili sia per la diagnosi sia per guidare i migliori approcci terapeutici.
Il comunicato stampa dell’Universita’ di Torino e’ disponibile presso
http://www.unitonews.it/index.php/it/news_detail/i-ricercatori-di-unito-scoprono-una-proteina-fondamentale-lo-sviluppo-del-tumore-del-pancreas
Congratulazioni alla Dott.ssa Paola Cappello una dei membri fondatori di @I-PCC per aver organizzato la 2nd International Electronic Conference on Cancers (IECC 2022), intitolata “Tumor Microenvironment Heterogeneity in Cancer Progression: Challenge or Opportunity” https://iecc2022.sciforum.net/ che si terrà dal 14 al 16 Febbraio 2022 in modalità virtuale.
L’obiettivo di questa conferenza è quello di comprendere il complesso microambiente tumorale che supporta la progressione tumorale e valutare differenti strategie terapeutiche per eliminarlo.
In questa occasione molti dei nostri I-PCC fondatori o membri parleranno dei loro progetti di ricerca.
Seminario della Dr. Paola Cappello dal titolo “IL17A drives stromal reaction in pancreatic cancer toward the immunosuppression: a chance to re-shape the tumor microenvironment”
Seminario della Dr. Federica Marchesi dal titolo “Macrophages in human cancer: clinical relevance and therapeutic potential”
Seminario del Dr. Vincenzo Corbo dal titolo “Subtype-specific stroma in pancreatic cancer”
Seminario della Dr. Donatella Delle Cave ricercatrice postdottorale presso il laboratorio della Dr. Enza Lonardo dal titolo “Unraveling the contribution of L1low cancer cell-derived collagen in chemoresistance and metastasis of pancreatic cancer”
Seminario del Dr. Riccardo Rizzo ricercatrice press il laboratorio della Loretta del Mercato dal titolo “3D sensing scaffold for extracellular pH mapping at single cell level: A Pre-Clinical Model to Study Cancer Heterogeneity”
Seminario della Dr. Stefania Forciniti ricercatrice postdottorale presso il laboratorio della Dr. Loretta del Mercato dal titolo “Emerging 3D in vitro pancreatic cancer models for tumor heterogeneity studies and personalized therapies”
The Foundation has launched the phase 2 Nab-PIPAC study, which will explore the results of administering the chemotherapeutic agent Nab-paclitaxel intraperitoneally through pressurized aerosol (PIPAC) on peritoneal metastases from pancreatic cancer. The experimental treatment will be performed laparoscopically in a series of sessions over a six-month period, in conjunction with standard therapy.
“This is a phase 2 study,” explains Dr. Andrea Di Giorgio, co-Principal Investigator of the study and head of the Integrated Treatments of Advanced Peritoneal Carcinomatosis, Peritoneal and Retroperitoneal Surgery at the Policlinico Gemelli. “The real innovation is the intraperitoneal use of Nab-paclitaxel through PIPAC, a drug already used for systemic treatment and active against pancreatic cancer. The study, which will be conducted at the Gemelli, will enroll a total of 38 patients. In this regard,” Dr. Di Giorgio continues, “we invite patients with peritoneal metastases from pancreatic cancer to discuss this study with their oncologist and contact us ([email protected]) if interested in participating.”
“Nab-PIPAC is a study,” emphasizes Prof. Giampaolo Tortora, director of the Comprehensive Cancer Center and co-Principal Investigator of the study, “that should provide solid evidence to understand how this technologically innovative approach can contribute to improving the activity of chemotherapeutic drugs currently used to treat pancreatic tumors.”
This study also involves the I-PCC network directly – the Italian communit
y that brings together scientists in the field of basic and translational research on pancreatic cancer – which aims to identify new markers and vulnerabilities of the tumor. This community is supported and promoted by the NADIA VALSECCHI ONLUS FOUNDATION (www.fondazionevalsecchi.org; e-mail: [email protected]).
Ѐ stato avviato presso la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS lo studio di fase 2 Nab-PIPAC che esplorerà i risultati della somministrazione del chemioterapico Nab-paclitaxel per via intraperitoneale, mediante aerosol pressurizzato (PIPAC), sulle metastasi peritoneali da tumore del pancreas. Il trattamento sperimentale sarà effettuato in laparoscopia, in una serie di sedute nell’arco di 6 mesi, e in concomitanza alla terapia standard”.
“Si tratta di uno studio di fase 2 –spiega il co-Principal Investigator dello studio, il Dr. Andrea Di Giorgio, UOS Trattamenti integrati della carcinosi peritoneale avanzata, Chirurgia del Peritoneo e Retroperitoneo, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – e la vera innovazione è rappresentata proprio dall’utilizzo intraperitoneale, mediante la PIPAC, del Nab-paclitaxel, un farmaco già utilizzato per il trattamento sistemico ed attivo sul tumore del pancreas. Lo studio, che sarà condotto presso il Policlinico Gemelli, arruolerà in totale 38 pazienti. A questo proposito – ha proseguito il Dr. Di Giorgio – l’invito che facciamo ai pazienti con metastasi peritoneali da tumore del pancreas è dunque di parlare di questo studio con il proprio medico, l’oncologo curante, e di prendere contatti con noi ([email protected]) se interessati a partecipare”.
“Nab-PIPAC è uno studio che –sottolinea il Prof. Giampaolo Tortora, di- rettore del Comprehensive Cancer Center di Fondazione Policlinico Gemelli e co- Principal Investigator dello studio – dovrebbe fornire elementi solidi per capire quanto questo approccio tecnologicamente innovativo possa contribuire a migliorare l’attività dei farmaci chemioterapici attualmente impiegati per curare i tumori del pancreas”.
Questo studio vede inoltre coinvolto direttamente il network di I-PCC – la comunità italiana che riunisce scienziati nel campo della ricerca di base e traslazionale sul cancro del pancreas- che ha l’obiettivo di identificare nuovi marcatori e vulnerabilità del tumore. Questa community è sostenuta e promossa da FONDAZIONE NADIA VALSECCHI ONLUS (www.fondazionevalsecchi.org; e-mail.: [email protected]).
Il comunicato stampa e’ disponibile presso il sito del Policlinico Gemelli: https://www.policlinicogemelli.it/news-eventi/il-gemelli-lancia-nab-pipac-studio-per-pazienti-con-metastasi-peritoneali-da-tumore-del-pancreas/#:~:text=Lo%20studio%20Nab-PIPAC%20in,effettuata%20durante%20una%20laparoscopia%20diagnostica